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A l’heure actuelle l’évaluation du risque à des produits chimiques considère séparément les expositions externe et interne et ne prend pas en compte la toxicocinétique. Cependant, ces deux types d’exposition peuvent apporter des informations complémentaires lorsqu’elles sont intégrées dans un même continuum exposition-réponse. L’objectif de ce travail est de proposer une modélisation dynamique de l’exposition qui intègre la toxicocinétique et permet de relier l’exposition externe et interne dans le but d’améliorer l’évaluation des risques. Dans un premier temps, un modèle dynamique d’exposition basé sur un modèle toxicocinétique simple, à un compartiment, est proposé. Celui-ci permet de prendre en compte l’accumulation de la substance dans l’organisme en fonction de sa cinétique d’éli[...]

A l’heure actuelle l’évaluation du risque à des produits chimiques considère séparément les expositions externe et interne et ne prend pas en compte la toxicocinétique. Cependant, ces deux types d’exposition peuvent apporter des informations complémentaires lorsqu’elles sont intégrées dans un même continuum exposition-réponse. L’objectif de ce travail est de proposer une modélisation dynamique de l’exposition qui intègre la toxicocinétique et permet de relier l’exposition externe et interne dans le but d’améliorer l’évaluation des risques. Dans un premier temps, un modèle dynamique d’exposition basé sur un modèle toxicocinétique simple, à un compartiment, est proposé. Celui-ci permet de prendre en compte l’accumulation de la substance dans l’organisme en fonction de sa cinétique d’élimination mais aussi des expositions alimentaires successives au cours de la vie de l’individu. Une méthode ABC (Approximate Bayesian Computation) est proposée afin d’intégrer les données de biosurveillance pour informer ce modèle. Celles-ci permettent notamment de reconstituer l’exposition passée des individus. Dans un second temps, un modèle PBTK (physiologically-based toxicokinetic) est intégré dans ce modèle dynamique d’exposition afin de considérer plusieurs voies d’exposition et d’améliorer la description de la cinétique des substances. Les données de biosurveillance sont également utilisées dans un modèle bayésien hiérarchique à partir de la méthode ABC. A travers les applications à l’exposition combinée aux dioxines, furanes et PCB-DL ainsi qu’à l’exposition agrégée au cadmium, il est montré que cette approche permet d’améliorer à la fois l’interprétation des données de biosurveillance mais aussi l’évaluation du risque lié à ces substances persistantes. Elle permet également de mieux prendre en compte la variabilité intra et inter individus dans l’évaluation du risque. Parmi les sources de variabilité inter-individus qui peuvent être intégrées dans une telle modélisation, la variabilité liée au polymorphisme dans le métabolisme humain est peu renseignée. Une méta-analyse est proposée à partir de données pharmaceutiques issues de la littérature et d’un modèle bayésien hiérarchique afin d’investiguer cette variabilité pour des substrats de CYP2D6. Cette étude met en évidence une forte variabilité inter-individus liée au polymorphisme de CYP2D6 qu’il serait nécessaire d’intégrer dans l’évaluation du risque à des substances substrats de CYP2D6. Enfin, l’extrapolation de ce travail à des mélanges de substances est étudiée. En effet, l’application de modèles PBTK à des mélanges de substances qui présentent une forte probabilité de co-exposition dans la population permettrait de prendre en compte les interactions et ainsi de prédire des doses internes plus réalistes.