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Les pyréthrinoïdes sont des insecticides ubiquitaires utilisés dans de nombreux domaines et par ce fait, les populations humaines sont susceptibles d’y être exposées par plusieurs médias environnementaux (air, sol, aliments, produits etc.) et plusieurs voies (inhalation, ingestion et contact cutané). Le composé parent est suspecté d’induire des perturbations neuronales et hormonales chez l’humain et certains composés sont plus toxiques que d’autres. Les concentrations urinaires de métabolites des pyréthrinoïdes sont souvent les seuls biomarqueurs d’une exposition humaine et ces métabolites étant parfois communs à plusieurs pyréthrinoïdes, les biomarqueurs sont le reflet d’une exposition globale et non à un pyréthrinoïde spécifique. Ces imprégnations doivent être mises en regard des do[...]

Les pyréthrinoïdes sont des insecticides ubiquitaires utilisés dans de nombreux domaines et par ce fait, les populations humaines sont susceptibles d’y être exposées par plusieurs médias environnementaux (air, sol, aliments, produits etc.) et plusieurs voies (inhalation, ingestion et contact cutané). Le composé parent est suspecté d’induire des perturbations neuronales et hormonales chez l’humain et certains composés sont plus toxiques que d’autres. Les concentrations urinaires de métabolites des pyréthrinoïdes sont souvent les seuls biomarqueurs d’une exposition humaine et ces métabolites étant parfois communs à plusieurs pyréthrinoïdes, les biomarqueurs sont le reflet d’une exposition globale et non à un pyréthrinoïde spécifique. Ces imprégnations doivent être mises en regard des doses d’expositions externes qui sont les valeurs de référence utilisées pour fixer des seuils réglementaires. Le travail consiste à développer une approche basée sur la modélisation PBPK des pyréthrinoides afin d’analyser les mesures de biomarqueurs dans les urines. Tout d’abord, un modèle PBPK global a été développé pour relier l'exposition externe de quatre pyréthrinoïdes (perméthrine, cyperméthrine, cyfluthrine et deltaméthrine) et de leurs isomères aux concentrations urinaires de métabolites (cis- et trans-DCCA, 3-PBA, F-PBA et DBCA). Le modèle permet de simuler les expositions cumulées agrégées par des voies multiples (inhalation, ingestion et contact cutané). Le modèle PBPK global a été évalué avec des données toxicocinétiques humaines et testé avec des expositions réalistes pour la population française. Le modèle a ensuite été utilisé pour estimer les expositions de la population générale française à partir de biomarqueurs d’exposition. L’étude ENNS réalisée par Santé Publique France a été utilisée. Nous avons mis en évidence des problèmes d’identifiabilité liés à la cyperméthrine et la perméthrine (i.e. partagent deux métabolites communs, mais pas de spécifique) et avons proposé une méthodologie basée sur les questionnaires de consommation alimentaire. Ce travail de thèse souligne la possibilité d’établir un modèle PBPK générique pour les pyréthrinoïdes et sur son applicabilité pour améliorer l'interprétation des biomarqueurs d'exposition aux pyréthrinoïdes.

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Pyrethroids are ubiquitous insecticides used in many sectors. Human populations are likely to be exposed by several environmental media (air, soil, food, products; etc.), which enter the human system through various routes (inhalation, ingestion and skin contact). While some compounds are more toxic that others, parent compounds are suspected of inducing neuronal and hormonal disturbances in humans. Urinary concentrations of pyrethroid metabolites, which can be common to several pyrethroids, are often the only biomarkers of exposure. These concentrations must then be compared with the external exposure doses, which are used as the reference values for regulatory thresholds. This project develops an approach to analyze measurements of biomarkers in urine and estimate global exposure to pyrethroids based on PBPK modeling of pyrethroids. First, a global PBPK model was developed to link the external exposure of four pyrethroids (permethrin, cypermethrin, cyfluthrin and deltamethrin) and their isomers to urinary concentrations of metabolites (cis- and trans-DCCA, 3-PBA, F-PBA and DBCA). The model simulates aggregate cumulative exposures by multiple pathways (inhalation, ingestion, and skin contact). The global model was evaluated with human toxicokinetic data and tested with realistic exposures for the French population. The global model was then used to estimate the exposures of the French general population to pyrethroids from biomarkers, as measured by the ENNS study conducted by Santé Publique France. To address the problem of nonuniqueness of inverse solutions related to cypermethrin and permethrin (i.e. share two common metabolites but no specific one), we proposed a methodology based on food consumption questionnaires. This thesis demonstrates the viability of generic PBPK modeling for pyrethroids and the potential of such a model to improve the interpretation of pyrethroid exposure biomarkers.