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En évaluation de risques, comprendre et prédire les effets des substances chimiques sur le développement des êtres vivants sont d’une nécessité grandissante pour évaluer la toxicité environnementale ou thérapeutique. Au vu de ses nombreux avantages expérimentaux, réglementaires et de ses homologies génétiques avec l’Homme, l’embryon de poisson zèbre est largement utilisé pour les tests de toxicité. Dans le cadre du projet européen Eu-ToxRisk et pour améliorer l’extrapolation à l’Homme des données obtenues chez l’embryon de poisson zèbre, l’objectif de nos travaux était de développer deux modèles mathématiques pour expliquer et prédire les malformations observées au cours des cinq premiers jours de développement de l’embryon de poisson zèbre, suite à l’exposition à différentes concent[...]

En évaluation de risques, comprendre et prédire les effets des substances chimiques sur le développement des êtres vivants sont d’une nécessité grandissante pour évaluer la toxicité environnementale ou thérapeutique. Au vu de ses nombreux avantages expérimentaux, réglementaires et de ses homologies génétiques avec l’Homme, l’embryon de poisson zèbre est largement utilisé pour les tests de toxicité. Dans le cadre du projet européen Eu-ToxRisk et pour améliorer l’extrapolation à l’Homme des données obtenues chez l’embryon de poisson zèbre, l’objectif de nos travaux était de développer deux modèles mathématiques pour expliquer et prédire les malformations observées au cours des cinq premiers jours de développement de l’embryon de poisson zèbre, suite à l’exposition à différentes concentrations d’acide valproïque (VPA), tératogène notoire, et neuf de ses analogues: Premièrement, un modèle en pharmacocinétique (PK) générique basé sur la physiologie (PBPK) capable de prédire les concentrations de composés neutres ou ionisables dans dix organes d’intérêt d’étude de l’embryon. La croissance des organes est considérée et les coefficients de partage entre milieu de culture et organes sont prédits par un sous-modèle QSAR. La clairance métabolique et un facteur de correction des coefficients de partage ont été estimés simultanément par ajustement bayésien du modèle aux données de concentrations de VPA et de ses analogues dans l’embryon et le milieu de culture au cours de cinq jours de dosages répétés. Deuxièmement, un modèle multi-états Markovien pharmacodynamique (PD) capable de prédire l’occurrence de malformations en fonction du temps et de la concentration d’exposition en VPA. Enfin, pour décrire le comportement du VPA dans l’organisme de l’embryon et l’impact de l’exposition au cours du temps sur le développement de malformations, les deux modèles ont été couplés pour générer un modèle PK-PD. La concentration interne moyenne de VPA, prédite par le modèle PBPK, contrôle les transitions aléatoires entre états. Par ajustement bayésien aux données de malformations, les taux de transitions d’un état à l’autre ont été estimés, permettant ainsi de déterminer les probabilités de transition résultantes et les concentrations effectives associées.

In risk assessment, understanding and predicting the effects of chemical compounds on the development of living beings are needed to understand and manage environmental and therapeutic toxicity. Due to its many experimental and regulatory advantages, and genetic homologies with humans, the zebrafish embryo is widely used for toxicity testing. As part of the European project Eu-ToxRisk,the objective of this work was to improve the extrapolation of the zebrafish embryo data to humans by developingtwo mathematical models able to explain and predict the occurrence of malformations during the zebrafish embryo first five days of development, following exposure valproic acid (VPA), a notorious teratogen, and nine of its analogues.First, a generic physiology-based pharmacokinetic model (PBPK) able to predict the concentrations of neutral or ionizable compounds in ten embryonic organs of interest. Organ growth is considered and the culture medium to organ partition coefficients are predicted by a QSAR sub-model. Metabolic clearance and a partition coefficient correction factor weresimultaneously estimated by Bayesian calibration of the model with embryo and culture medium concentration data of VPA and its analogues over five days of repeated dosing. Second, a multi-state Markovian pharmacodynamic (PD) model to predict the occurrence of malformations as a function of time and VPA exposure concentration. Finally, to describe the behavior of VPA in the embryo and the impact of time and exposure on malformations, the two models were coupled to generate a PK-PD model. The average internal concentration of VPA, predicted by the PBPK model, controls random transitions between states. By Bayesian calibration with malformation data, the transition rates between states were estimated, allowing estimation oftransition probabilities and associated effective concentrations.