Infodoc : Sciences, Techniques et Culture

Les données génétiques de très haute dimensionalité posent des enjeux majeurs concernant les méthodes statististiques appropriées dans le cadre des études de diversité génétique et d’association pangénomiques (nommées GWAS en language scientifique). La mise en œuvre de méthodes basées sur la construction de blocs haplotypiques est souvent avancée comme solution afin de réduire de manière efficace le nombre de variables génétiques ; de plus, ces approches sont supposées procurer des avantages significatifs en termes de puissance statistique, ainsi que pour la saisie condensée de l’information biologique. Différentes méthodes existent pour réaliser le partitionnement du génome en haplotypes, basées essentiellement sur le déséquilibre de liaison ou sur la diversité haplotypique. L’objec[...]

Les données génétiques de très haute dimensionalité posent des enjeux majeurs concernant les méthodes statististiques appropriées dans le cadre des études de diversité génétique et d’association pangénomiques (nommées GWAS en language scientifique). La mise en œuvre de méthodes basées sur la construction de blocs haplotypiques est souvent avancée comme solution afin de réduire de manière efficace le nombre de variables génétiques ; de plus, ces approches sont supposées procurer des avantages significatifs en termes de puissance statistique, ainsi que pour la saisie condensée de l’information biologique. Différentes méthodes existent pour réaliser le partitionnement du génome en haplotypes, basées essentiellement sur le déséquilibre de liaison ou sur la diversité haplotypique. L’objectif de ce stage de fin d’études était l’évaluation de deux méthodes de construction de blocs haplotypiques, en comparaison avec la méthode classique basée sur polymorphisme nucléotidique (SNPs étant le terme scientifique de référence), pour des applications en études de diversité génétique et en GWAS. L’une des méthodes employées (HaploBlocker) propose une définition théorique nouvelle et n’a encore jamais été évaluée à des fins de statististique génétique. L’autre méthode examinée était basée sur le déséquilibre de liaison. Une puce à ADN comportant 700,000 SNPs utilisée pour génotyper plus de 1,500 lignées de l’espèce O.sativa appartenant à un panel de diversité génétique, fut utilisée pour appliquer les deux méthodes décrites à l‘échelle du génome entier. Ces données génétiques étaient disponibles en source ouverte (McCouch et al. 2016). Une analyse en composantes principales et l’évaluation d’indices de diversité génétique furent réalisées pour estimer le niveau de diversité génétique du panel en question: les résultats montrent que les haplotypes affichent des valeurs supérieures aux marqueurs bi-alléliques. Le niveau de diversité génétique mesuré dans les différentes sous-populations génétiques de O.sativa était cohérent avec l’état de l’art sur le sujet, mettant en valeur un niveau supérieur au sein du groupe variétal indica comparé à celui du second groupe japonica. Les mêmes tendances étaient observables selon les méthodes employées (haplotypiques ou basées sur les SNPs). De plus, nous avons utilisé des données phénotypiques empiriques et simulées, afin d’évaluer les différentes méthodes en génétique d’association. Les résultats obtenus ne nous permettent pas de dégager un avantage net des méthodes haplotypiques par rapport à la méthode basée sur les marqueurs SNPs uniques. Sur la base de ces résultats, nous recommandons de continuer à utiliser les SNPs en génétique d’association, et d’employer en complément les haplotypes lorsque des régions précises du génome ont déjà été identifiées comme associées avec le trait.

High dimensionality genetic data challenge the current knowledge of appropriate statistical methods in the context of genetic diversity and genome-wide association studies (GWAS). Implementing haplotype-based methods was oftentimes reported as a solution to efficiently reduce the number of genetic variables while supposedly providing key benefits in terms of statistical power in GWAS and capturing biological information. Different methods exist for partitioning haplotype block, mainly based on linkage disequilibrium (LD) or haplotype diversity. The objective of the thesis was to evaluate the value of two haplotyping block methods, in comparison to individual single nucleotide polymorphisms (SNPs), for applications in genetic diversity analyses and GWAS. One of the methods (HaploBlocker), available as a R package, proposes an innovative block definition and has so far not been evaluated for statistical genetics purposes. The other investigated method was based on LD. A publicly available high-density rice SNPs array, characterized for more than 1,500 genetically diverse O.sativa accessions (McCouch et al. 2016), was selected to test the two haplotyping block methods on a genome-wide scale. Principal component analyses, polymorphic information content and Nei’s indices were used to estimate genetic diversity and results showed that haplotypes exhibited higher values for the two latter estimates. The level of genetic diversity found within the different O.sativa subpopulations was coherent with the literature, highlighting the fact that indica varietal group hosts more genetic diversity than japonica. The same genetic diversity patterns were observable across the methods used. Additionally, we used empirical phenotype data and simulated phenotype replicates constructed with the same O.sativa genotyped diversity panel to evaluate haplotype-based methods for GWAS. Results based on both real and simulated data did not reveal clear enhancements provided by haplotype-based methods. Based on the outcome of the study, we would recommend to keep using individual SNPs in association studies, and to employ haplotype-based methods for focusing on specific genomic regions previously identified as associated with the trait.